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六盟联盟:我院魏渊教授团队在Acta Pharmaceutica Sinica B发表RNAi技术治疗酒精性肝病成果

信息来源: 发布日期:2023-04-03

六盟联盟魏渊教授团队与武汉大学医学研究院、教育部免疫和代谢前沿科学中心殷昊教授团队合作,近期在《药学学报》英文刊(Acta Pharmaceutica Sinica B)发表基于RNAi技术改善酒精诱导的肝损伤的前沿研究:RNAi体内靶向Cyp2e1改善酒精引起的氧化应激和酒精性肝病 (doi.org/10.1016/j.apsb.2023.01.009)。

RNAi技术(RNA interference,RNAi)是1998年首次在线虫中发现的一种沉默特定目标基因的技术。该技术将与mRNA对应的双链RNA(dsRNA)导入细胞,可以使mRNA发生特异性的降解,导致其相应的基因沉默的现象。2017年第一款siRNA药物获批上市至今已有多种RNAi药物获得美国FDA批准,针对的靶器官主要为肝脏及眼部疾。孀诺菟拖低臣昂怂嵝奘蔚牟欢铣墒旒坝呕,siRNA药物的应用前景巨大。

在全球范围内,饮酒是导致死亡和疾病伤害的第七大风险因素,也是癌症发展的主要风险因素之一,然而目前临床仍然缺乏治疗酒精性肝。ˋlcoholic liver disease,ALD)的特效药物。肝脏的微粒体乙醇氧化系统(MEOS)中代谢酒精的主要代谢酶—CYP2E1上调介导的氧化应激是导致ALD的关键因素之一,作者尝试基于RNAi技术高效、精准的特点,通过脂质纳米颗粒递送siRNA靶向抑制小鼠肝脏CYP2E1的表达,并验证其是否可改善酒精性肝损伤。

作者通过体外、体内实验筛选出Cyp2e1敲低效果优秀的siRNA序列,并进行脂质纳米颗粒包载,制备出si-Cyp2e1 LNPs制剂。课题组使用该制剂对以Lieber-DeCarli酒精液体饮食喂养的小鼠进行每周一次的治疗。该制剂对小鼠静脉注射后可在一周内明显降低Cyp2e1的mRNA和蛋白表达。时间长达12周的实验显示,通过RNAi靶向抑制Cyp2e1的表达,可显著减少小鼠肝脏中的活性氧和氧化应激,明显改善小鼠的ALD症状。小鼠肝脏脂肪堆积、肝细胞炎症和肝纤维化均有明显降低。实验结果显示,基于RNAi靶向的Cyp2e1表达可以有效地抑制小鼠模型中ALD的发展,作者开发并验证了RNAi作为一种潜在的治疗工具的可行性。


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